生命的转录:从dna到rna-全讯足球网

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生命的转录:从dna到rna

2021/09/15
导读
诺奖得主的rna研究之路。
reading
编者按


frontiers for young minds期刊网站(以下简称“fym”)上线了五位诺贝尔奖得主专门为青少年撰写的科学文章合集。《赛先生》获fym官方授权翻译五篇文章,将陆续分享给中文读者。


目前,该合集收录以下文章:

《》 – 2014年诺贝尔生理或医学奖得主,迈-布里特·莫泽
(may-britt moser)
 – 2013年诺贝尔化学奖得主,迈克尔・莱维特
(michael levitt)
 – 2011年诺贝尔化学奖得主,达尼埃尔·谢赫特曼
(dan shechtman)
《生命的转录:从dna到rna》 - 2006年诺贝尔化学奖得主,罗杰·科恩伯格
(roger d. kornberg)
《蛋白质的靶向降解:泛素系统》 – 2004年诺贝尔化学奖得主,阿龙·西查诺瓦
(aaron ciechanover)



和所有在fym发表的文章一样,五位诺贝尔奖得主作者们同样需要用孩子的语言对文章进行改写,随后由8-15岁的青少年审稿人出具审稿报告,通过后文章才可以发表,以确保文章易于理解并有趣。

来自瑞士的一位13岁的青少年审稿人分享了他的看法:"我对科学非常感兴趣,能审核来自真正的科学家的稿件,这件事情真的很有意思! 许多论文向儿童阐述了一些危险的疾病,我认为这些信息太重要了!"

该合集的作者之一,2004年诺贝尔化学奖得主aaron ciechanover说:“奖项与认可不是人们追求的最终目标,把知识传递到世界各地并造福人类,才是作为科学家的伟大成就。我从小就喜欢阅读科学知识,我想在那个时候,我心里就埋下了科学好奇心的种子。”


生命的转录——从dna到rna



作者

·大卫·科恩伯格(roger d. kornberg

美国加州斯坦福大学医学院,结构生物学系

因“真核转录的分子基础所作的研究”获2006年诺贝尔化学奖


翻译

于茗骞


●             ●             



在过去的50年中,我致力于研究生物学的基础问题。这些问题关乎于生命的基础运转,例如,“有着同样遗传信息的细胞如何分化成人体中200多种不同的细胞?”又比如,“细胞如何因应环境信息作出自我调控?


在这篇文章中,我将带你踏上我的研究之路。我会讲述rna聚合酶ii的精巧机制——在其作用下,dna如何转录成mrna最终,mrna会被翻译成蛋白质。而蛋白质在机体内扮演一系列重要的角色——包括构建细胞,响应外部刺激,加速化学反应,以及在距离很远的组织之间传递信号。最后,我会分享当前我们还在探索的问题,以及给你们这些未来科学家们的一些建议做结。


01

我的rna研究之路

我的父亲是一名生物化学家,他在1959年因对dna复制的研究获得诺贝尔奖。对于自己的研究,他抱有极大的热情,十分愿意与感兴趣的人分享。我在大学里学过数学,物理和化学,读博士期间研究的是膜的动力学(图1,左)。膜对于生物体起着至关重要的作用,因为正是这层围绕着活细胞的薄膜定义了细胞的存在,而细胞是所有生命的基本的组成单位。

 

关于膜的研究将要告一段落之时,我知道我还想继续研究与生命科学相关的物理和化学。当时,研究细胞的组成结构和功能的结构生物学领域正在快速发展。新技术的产生使得简单蛋白质的结构得以破解(见图1)。我逐渐意识到,染色体的结构会是个很有趣的问题。


在细胞中,我们的遗传物质dna存在于染色体这一结构上。结构生物学家对染色体的结构很着迷,因为作为基础生物大分子,dna的功能很重要,不过它本身的结构却很简单。我们已经知道染色体是由dna和等量的四种非常小的蛋白质组成。我们需要弄清楚的就是,dna和这四种蛋白质是如何排列在一起形成染色体结构的。


图1:细胞膜以及含有 dna 的细胞核

细胞是生命的基本单位。细胞核是细胞的信息中心,包含染色体。

每条染色体都是一个“x”形结构(红色圆圈),其中包含一部分dna。图片来源:维基百科(https://en.wikipedia.org/wiki/chromosome


事实上,想要弄清楚这个问题一点都不简单。从数百篇关于染色体结构的研究论文中,我找到了与之相关的几篇。这些论文帮助我找到了全讯足球网的解决方案。我进行了相关实验,把拼图般的碎片拼凑起来,阐明了染色体的结构。后来,一种名为x射线晶体学的技术证明了结论的正确。

 

在解决了染色体的结构之后,下一步自然是研究这种结构对生物学,以及生命本身的影响。在染色体内,以这种形式存在的dna如何参与遗传信息的表达?基因表达始于“转录”这一过程,在该过程中,由dna转录成信使 rna (mrna) 分子。 


mrna分子类似于dna分子,但它具有不同的结构和功能。与dna复制所需的两条链不同(图1,右图),mrna分子由一条较短的单链组成,它是dna序列特定片段的副本。mrna作为中间体,将dna中编码的遗传信息与最终根据这些信息合成的蛋白质连接在一起。为了研究染色体在基因表达中的作用,我首先研究了参与转录的三种酶之一,这种酶即是rna聚合酶ii [1]


02

dnarna——rna聚合酶ii的转录机制

rna聚合酶ii的转录机制是为了制造mrna。正如我前面提到的,mrna是遗传密码及由此编码产生出的蛋白质之间的链接。而rna聚合酶ii的转录机制由近60种不同的蛋白质组成!我将在此讲下三种主要成分[2]:rna 聚合酶ii 、一组被称为通用转录因子(general transcription factors)的蛋白质,以及被称为中介体(mediator)的蛋白质复合物。


01
rna聚合酶ii——结构和功能


转录过程发生在rna聚合酶ii这一结构之中(图2a)。也就是说, dna从一个方向进入该酶,而mrna产物从另一个方向退出。我们所做的大部分工作都围绕着厘清这种酶的复杂结构。在解决这种酶本身的结构后,我们还弄清了在转录过程中,dna和rna同时在场时它的结构(图2b)

 

rna聚合酶ii由12种不同的蛋白质组成,由图2a中的不同颜色表示,并且由近3万个原子构成。rna聚合酶ii具有通向镁离子的中央通道。中央通道就是转录发生的地方。双链dna进入中央通道,然后两条dna链分开(图2b)。一条链在靠近酶中心的镁离子的地方弯折。就在这个被称为活性中心的位置,mrna按照dna链弯曲部分的模板进行合成。最后,dna-mrna杂合结构以相对于进入酶的dna约90°的角度离开酶。



图2:转录前和转录过程中rna聚合酶ii的结构

a. rna聚合酶ii由12个亚基(用不同颜色表示)和数万个原子组成。其中有一个通向镁离子(粉红色点)的中央通道(白色箭头)。镁离子所在的区域称为活性中心,因为这是由dna 合成mrna的区域。

b. 一条双链dna(蓝色和绿色链)通过rna聚合酶ii的中央通道(水平白色箭头),在酶的中心分开。负责mrna合成的链(蓝色)在活性中心附近向上翻转90º(向上指的白色箭头),并按此合成一条短mrna链(中间的红色短链)。这种dna-mrna杂合物以垂直于 dna最初进入的方向离开酶。图片来源:罗杰·科恩伯格教授。



02
通用转录因子(gtfs)——基因表达的关键成分


转录的开端最为重要,我们称这一过程为“起始”(initiation)。当dna转录成mrna时,不是全部都会被转录。为了特定的目的,只有其中的特定部分会被转录。这部分dna被称为基因。每个基因都含有生产我们体内特定蛋白质所需的信息。


为了识别特定基因并决定是否转录它,rna聚合酶ii采用了5个额外的分子,这些即是被称为通用转录因子 (gtfs) 的蛋白质,它们在转录过程中与rna聚合酶ii接触(图3中底部的灰色球体)。从广义上讲,在转录过程中,这些gtfs决定着“开启”或“停止”转录特定基因。

 

正如我们之前在图2b中看到的,当dna在rna聚合酶ii内部移动时,需要弯折才能转录成mrna。然而,正常情况下的dna非常硬,不易弯曲。想要弯曲的话,它需要被分成单链——这种形式才完全灵活并且可以自由弯曲。这便是gtfs的用武之地:在gtfs找到dna分子中基因的开端后,它们接着打开dna,并将其弯折到rna聚合酶ii中转录的活性位点附近。通过这种方式,gtfs开启了转录过程。


03
中介体(mediator)——基因调控的“中间人”


在dna转录的过程中,有一些关键的问题需要被决定:转录哪个基因,在身体的什么位置以及何时进行。这些决定和行动被称为基因表达调控,这对于我们机体的正常运行至关重要。我们在1990年发现了一组在基因调控机制中扮演着重要角色的蛋白质[3],那就是中介体:它们能够处理所有的调控信息并将其传递给rna聚合酶,来把关是否转录某个特定基因。

 

图3示意了中介体在转录过程中的功能:中介体(粉红色)连接着rna聚合酶ii(蓝色)和一种被称为激活剂(activator)的蛋白质(红色)。激活剂影响着基因转录的“启动”。换句话说,中介体充当“中间人”,将有关基因表达的调控信息传递给rna聚合酶。


图3:rna 聚合酶ii转录机制

底部:通用转录因子(gtfs,灰色)与rna聚合酶 ii (pol ii,蓝色)相互作用以启动酶内的dna转录。中介体(粉红色)作为连接纽带,将细胞内外的基因调控信息传递给 pol ii 酶。此图中所示的是,中介体从激活蛋白(红色)处传递一个特定基因的激活以进行转录的信息。图片来源:罗杰·科恩伯格教授。


03

有待探索的问题


为了激发你的好奇心,我想再简要提及与前面内容相关的两个尚待解决的问题。这些问题也是当今生物化学领域的研究前沿,也是我们实验室中目前正在研究的两个课题。

 

第一个问题与染色体的结构有关。在细胞分裂的某个阶段,dna会被压缩1万倍,这样,原来占据整个细胞核的dna就会被压缩成染色体的形状。但是,以我们对染色体结构的确切了解,只能解释dna长度可以缩短5倍,而不是1万倍。那么,悬而未决的问题是:对于染色体中的dna来说,那额外2000倍是如何进行压缩的?

 

第二个问题与中介体和基因表达的调控有关。正如我们在图3中看到的,中介体将调节信息传递给rna聚合酶ii。但是,中介体是如何处理调控信息的呢?这些信息究竟是如何传递给聚合酶的?中介体是如何帮助打开dna双链,以允许其被转录的?对于这些过程和方式我们已经有了一些初步的想法,但仍然是我们在继续探究的问题。

04

给年轻人的建议


前面我讲的这些问题,在很大程度上也引领着我开启了自己的学术生涯。你们可能已经知道,很多科学问题都很复杂,需要很多年的努力才能完全解释清楚。科学很有挑战性,需要付出辛苦,还时常让人灰心丧气,感到困难重重。但对我来说,偶尔的回报就完全值得这一切。


如果你热爱科学并想以此为职业,那么我的第一个建议是,在科研的本身中发现乐趣,享受科研工作的日常,享受那些基础“小”事。例如,对我而言,我喜欢这些实验性的工作——混合、溶解各种材料,为我的实验制作试剂——我享受这些流程的每一步。我喜欢呆在实验室。

 

另一个重要的建议是,学会将失败当作一种刺激、一种挑战——学会用对成功同样的期待做出再次尝试。研究过程中时不时会发生一些令人惊讶和新鲜的事。不过,优秀的科学家不会立刻就选择相信。


首先,你必须确保这不是一个错误,所以你需要想办法证明你是错误的。一个真正优秀的科学家会想出极其复杂的方法来证明他们是错误的。如果即便是巧妙的实验也无法证明他们是错的时候,那就意味着新发现了。而这些,对于一个科学家来说,是职业生涯中独特而难忘的时刻,此前的辛苦工作与此相比,也就根本算不上什么了。


致谢:

访谈人及合著者:毕业于以色列理工学院的noa segevgrand technion energy program, technion, israel institute of technology, haifa, israel)。


小小审稿人:

natan alterman ort中学学生,年龄:13-15岁

“beit chinuch”的技术科学课程吸引了科学技术领域内的优秀学生。学生们对与科学有关的一切都充满好奇,总是不断地发问,想要更好地理解身边的世界。


参考文献: 

1. cramer, p., bushnell, d.a., and kornberg, r.d. (2001). structural basis of

transcription: rna polymerase ii at 2.8 ångstrom resolution. science 292 (5523):

1863-1876.

2. boeger, h., bushnell d.a., davis r., et al. (2005). structural basis of eukaryotic gene

transcription. febs letters 579.4: 899-903.

3. kelleher, r.j., flanagan, p.m., and kornberg, r.d. (1990). a novel mediator

between activator proteins and the rna polymerase ii transcription

apparatus. cell. 61 (7): 1209–15.

 

 作者简介 

罗杰·d·科恩伯格
 


罗杰·d·科恩伯格(roger d. kornberg)教授,是美国加利福尼亚州斯坦福大学结构生物学系医学教授,曾任哈佛医学院教授。 2006年,他因对真核转录的分子基础所做的研究——即从dna转录到rna 的过程获得诺贝尔化学奖。 

多年来,科恩伯格教授获得了许多重要奖项。1967年,科恩伯格取得了哈佛大学化学专业学士学位; 1972年,取得斯坦福大学化学博士学位。 2012 年起,他担任 ophthalix 公司的董事,同时还担任 cocrystal pharma公司的首席科学家。

科恩伯格教授与夫人yahli lorch 教授育有三个孩子——盖伊、玛雅和吉尔。

 



关于frontiers for young minds 


frontiers for young minds 创刊于2013年,是瑞士frontiers出版社专为孩子们创办的科学期刊,也是frontiers花费多年心血培育的纯公益项目。


它的运作模式和科技期刊完全相同,旨在从青少年时代即培养孩子们的科学思维,并提供与世界一流科学家交流的机会。截至目前,有大约3500名青少年审稿人参与评审,大约600名科学导师来指导他们的审稿流程。


frontiers for young minds的750篇文章已获得1000多万次浏览和下载,拥有英语、希伯来语和阿拉伯语三个版本。期刊编辑委员会目前由来自64多个国家的科学家和研究人员组成。


frontiers for young minds的内容包含了天文学和空间科学、生物多样性、神经科学、污染防治和心理健康等相关内容。虽然期刊的读者是青少年,但frontiers for young minds中发表的所有研究都基于坚实的循证科学研究。

制版编辑 | morgan


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《赛先生》微信公众号创刊于2014年7月,创始人为饶毅、鲁白、谢宇三位学者,成为国内首个由知名科学家创办并担任主编的科学传播新媒体平台,共同致力于让科学文化在中国本土扎根。
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